Лечение гепатита С в Индии
Фев
2

Лечение хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) приводит к быстрому регрессу фиброза печени, оцененному транзиентной эластографией и тестами FIB-4 и APRI

ВСТУПЛЕНИЕ

Новые противовирусные препараты прямого действия (ПППД) при хроническом гепатите С (ХГС), такие как софосбувир (SOF), ледипасвир/софосбувир (LDV/SOF), паритапревир/ритонавир/омбитасвир (PAR/r/OBV) и дасабувир (DAS), даклатасвир (DCV) или симепревир (SMV), вошли в клиническую практику, начиная с декабря 2013 года. Эти новые терапевтические средства имеют минимальные побочные эффекты и достигают показателей устойчивого вирусологического ответа (УВО) у значительно выше 90% в большинстве групп пациентов. Предыдущие схемы лечения на основе пегилированного (ПЭГ) интерферона явно уступают этим новым схемам и были заменены ПППД-терапией в международных рекомендациях для большинства пациентов.

Оценка воспалительной активности и стадии фиброза до лечения ВГС является распространенной практикой и даже требуется во многих странах для получения компенсации за ПППД-терапию.
В качестве альтернативы биопсии печени транзиентная эластография (ТЭ) стала основной неинвазивной оценкой фиброза печени и заменила биопсию в некоторых случаях.

Метод TЭ был введен в 2003 году. Из доступных неинвазивных методов, метод ТЭ — наиболее точный с повышающейся чувствительностью и специфичностью для продвинутых стадий фиброза. TЭ обычно выполняется во многих центрах для оценки фиброза до лечения ВГС и для дальнейшего наблюдения пациентов, которые достигают УВО. Значимость уменьшения результатов ТЭ после ПППД-терапии в отношении дальнейшего ведения и наблюдения пациентов неясна.

Помимо биопсии печени и TЭ, для оценки фиброза печени в недавнее время были разработаны и утверждены множество методов расчета степени фиброза по лабораторным значениям.
Преимущество этих показателей очевидно, поскольку они не требуют ни инвазивной и отнимающей много времени процедуры, ни дорогостоящего оборудования, кроме лабораторного.

Методы Fibrosis-4 (FIB-4) и аспартатаминотрансферазно-тромбоцитный индекс (APRI) были утверждены для хронического гепатита С (ХГС) и показывают приемлемую чувствительность и специфичность, особенно для продвинутого фиброза и цирроза печени.

Предыдущие исследования для интерфероновой терапии показали, что в течение нескольких лет после достижения УВО фиброз печени и даже цирроз могут регрессировать у большого процента пациентов с ВГС. Эта регрессия фиброза была связана с уменьшением риска осложнений, связанных с печенью, таких, как декомпенсация, кровотечение из варикозно расширенных вен и развитие гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Необходимость наблюдения после УВО, особенно в случаях регрессии фиброза, остается предметом для обсуждения. Текущие гайд-лайны рекомендуют пожизненный раз в 6 месяцев ультразвуковой скрининг для всех пациентов с продвинутым фиброзом (F3 по шкале Метавир) и циррозом печени, даже если достигнут УВО, из-за постоянного повышенного риска развития ГЦК.
Недавние исследования подтверждают идею о том, что TЭ может быть полезным инструментом для прогнозирования неблагоприятных событий для ХГС-пациентов после УВО и может помочь в организации наблюдения.

В ходе дальнейшего применения ПППД-лечения ХГС было отмечено поразительно быстрое снижение значений TЭ. Это согласуется с недавним наблюдением Мандорфера и его коллег, что достижение УВО после ПППД-лечения уменьшает портальную гипертензию, вызванную ВГС.

Целью данного исследования было I) оценить количественно снижение TЭ в большой группе пациентов с ВГС после ПППД-лечения, II) выявить факторы, связанных с регрессией TЭ, но других, чем ПППД-лечение или их отсутствие и III) соотнести результаты ТЭ с результатами фиброза, рассчитанными по сывороточным маркерам тестами FIB-4 и APRI.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Структура исследования

Это исследование было создано как мультицентровое наблюдательное исследование. Данные были собраны как ретроспективно, так и в ходе наблюдения. Данные были проанализированы в отношении уменьшения значений TЭ, FIB-4 и APRI для оценки фиброза у пациентов с ХГС, получавших ПППД-терапию.

…..

Исследование популяции

Была произведена оценка пятисот сорока девяти пациентов с ХГС, начавших ПППД-лечение с ноября 2013 по декабрь 2015. Пациенты были отобраны в трех гепатологических центрах в Швейцарии (Цюрих, Лугано, Санкт-Галлен). 496 пациентов получили ПППД-терапию и только 53 пациента получили комбинацию ПЭГ-интерферона и SOF. Сопутствующие заболевания печени и ко-инфекции были зафиксированы там, где это было возможно. Был один случай каждого из следующих: первичный билиарный цирроз, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и болезнь Вильсона, которые были исключены из исследования.

В нашей группе пациентов 46 пациентов имели ВИЧ-инфекцию, у 5 была инфекция ВГВ и у 1 пациента была ко-инфекция ВИЧ и ВГВ.

Критериями включения были:

  • терапия на основе ПППД при хроническом гепатите С,
  • наличие данных о результате лечения, включая документированный УВО (определяемый как необнаруживаемая РНК ВГС с помощью ПЦР (анализатор COBAS 4800; Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana, USA) или не-УВО на 12-й неделе,
  • действительные измерения TЭ в течение 12 месяцев до начала терапии и в течение 18 месяцев после окончания лечения (EOT),
  • до- и послетерапийная лабораторная панель, включая вирусную нагрузку ВГС, генотип и параметры для расчета FIB-4 и APRI,
  • пациент информирован о согласии.

Пациенты, которые не соответствовали критериям включения, были исключены из исследования (рисунок 1). Большинство исключенных пациентов не имели измерений TЭ до (n=24) или после терапии (n=32) или имели дотерапийное ТЭ-обследование давностью свыше 12 месяцев (n=54).

Один пациент умер во время терапии по несвязанным с этим лечением причинам. Четыре пациента получили трансплантацию печени во время курса лечения. Тридцать один пациент был потерян для наблюдения. Триста девяносто два пациента соответствовали критериям включения и были включены в статистическую оценку.

Противовирусная терапия.

Пациенты с хронической инфекцией ВГС начали ПППД-лечение в период между 2014 и 2015 годами, следуя текущим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и с одобрения швейцарских органов здравоохранения. Четыреста девяносто шесть пациентов получали безинтерфероновую комбинацию ПППД ± рибавирин и 53 пациента — сочетание ПЭГ-интерферона, рибавирина и SOF.

Средняя продолжительность лечения всех пациентов была 15,67 недели. Успешное лечение было определено как отрицательный ПЦР ВГС через 12 недель после окончания лечения (УВО12). Нижний предел обнаружения ВГС ПЦР-анализом был 15 МЕ/мл (COBAS 4800; Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана, США).

Измерение жесткости печени

Измерения жесткости печени (LS) проводили с использованием TЭ (FibroScan, Echosens, Paris, Франция), как описано ранее и в соответствии с текущими гайд-лайнами EASL с использованием откалиброванных датчиков в соответствии с ИМТ (датчик М, если ИМТ<28 кг/м2, датчик XL, если ИМТ≥28 кг/м2).

Предлагаемый график для этого исследования был следующим: измерение ТЭ на исходном уровне (день 0 до ПППД-терапии) и через 12 недель после окончания ППД-лечения. Мы ограничили значения TЭ, включая 12 месяцев до лечения ПППД (медиана 2,5 месяца, диапазон 0-12 месяцев).

Результаты были записаны в килопаскалях (кПа) в диапазоне от 3 до максимального значения 75 кПа. Пациенты голодали не менее 6 часов до ТЭ. Значения для каждого пациента были рассчитаны как медиана минимум 10 последовательных измерений. Для обеспечения качества измерения ТЭ замеры с межквартильным диапазоном (IQR), деленным на среднее значение (IQR/M), >30% или с показателем успешности измерений <60% были исключены в соответствии с рекомендациями производителя и текущими гайд-лайнами,

Сывороточные баллы по фиброзу FIB-4 и баллы фиброза APRI были рассчитаны по исходным лабораторным значениям и значениям на момент измерения TЭ, как ранее опубликовано. Пороговые значения значительного фиброза и цирроза печени были приняты из гайд-лайнов EASL для неинвазивной оценки фиброза печени. APRI балл >0,77 был расценен как значительный фиброз, балл >0,84 — как признак цирроза. FIB-4 балл >1,45 указывает на значительный фиброз, значения >3,25 – цирроз.

…..

Характеристики пациентов.

Было оценены данные 549 пациентов с ПППД-лечением хронического гепатита С. Пациенты, которые не соответствовали критериям включения, были исключены, как показано на рисунке 1. A всего 392 пациента, проходящих ПППД-лечение инфекции ХВГС и измерениями TЭ, были включены для дальнейшего анализа. Характеристики группы приведены в таблице 1.

В целом, медианное значение TЭ до начала терапии составляло 12,65 кПа (IQR 9,45-19,2 кПа). Пациенты, которые не достигли УВО (n=27) имели значительно (р=0,001) более высокие значения TЭ до начала терапии (медиана 19,40 (IQR 10,8-32,5)), чем пациенты с УВО (n=365) (медиана 12,5 (IQR 9,2-18,2 кПа)). Пятьдесят восемь процентов пациентов до ПППД-лечения были наивными, тридцать пациентов имели сопутствующую ВИЧ-инфекцию, 5 пациентов имели ВГВ-инфекцию и 1 пациент страдал от ВИЧ и ВГВ.

Значение ТЭ значительно уменьшается сразу после успешного ПППД-лечения.

Общие значения TЭ у включенных в исследование пациентов значительно снизились после ПППД-лечения (рисунок 2a) с медианного значения TЭ до лечения 12,65 кПа (IQR 9,45- 19,2 кПа) до медианного значения 8,55 кПа (IQR 5,93-15,25), в основном, в течение 12 недель после лечения.

Относительно результата лечения (УВО в сравнении с не-УВО), только пациенты с УВО показали значительное снижение значений TЭ. Значения TЭ у пациентов без УВО также уменьшались, но не достигли уровня значимости (рисунок 2b). Значительное снижение TЭ после успешной ПППД-терапии не зависело от генотипа ВГС (рис. 2в).

Значения расчета фиброза по сыворотке значительно снизились после УВО, аналогично значениям TЭ.

По аналогии с измерениями TЭ, баллы фиброза по APRI и FIB-4 показали значительное снижение при оценке у всех пациентов, проходящих ПППД-лечение (рис. 3а и б). Более того, снижение показателей фиброза достигло уровня значимости р<0,01 (рис. 3в и г) только у пациентов, достигших УВО. Пациенты, которые не достигли УВО, также имели снижение значений APRI и FIB-4, но оно не было значимым (дополнительные рисунки 1 и 2). Снижение TЭ сохраняется и в повторных измерениях после ПППД-лечения.

Подгруппа из 143 пациентов с повторными измерениями TЭ после лечения была оценена для подтверждения устойчивого снижения TЭ. Из этих 143 УВО был достигнут у 137 пациентов, в то время как 6 пациентов не имели УВО. Среднее время между окончанием лечения и первым послетерапийным ТЭ было 15 недель, вторым послетерапийным ТЭ – в среднем 40 недель.

Для всех 143 пациентов медианный показатель TЭ до начала терапии был 14,3 кПа (IQR 10,2-21,3). Медиана TЭ в первом послетерапийном измерении составила 10,2 кПа (IQR 6,8-16,9), в то время как медиана TЭ во втором послетерапийном измерении составила 9,1 кПа (IQR 6,1-13,9) (рис. 4а).

Произошло значительное снижение значений между первым и вторым послетерапийными измерениями у 137 пациентов, достигших УВО (р<0,001) (Рисунок 4b). Однако, послетерапийные
значения TЭ у шести пациентов без УВО увеличились с 13,20 кПа (6,15-27,2) до 16,0 кПа (7,05-32,2). Этот вывод не был статистически значимым (р=0,44) (рис. 4в).

ОБСУЖДЕНИЕ

Профилактика развития и уменьшение существующего фиброза печени является основным поводом ПППД-лечения ХГС. Поскольку серии процедур биопсии печени у пациентов с ВГС несут существенный риск осложнений, неинвазивные методы часто используются для оценки фиброза до и после терапии ВГС. Так как наш опыт работы с пациентами и их наблюдения после успешного ПППД-лечения все еще ограничен, значимость предполагаемого снижения фиброза, измеренного неинвазивно, находится вне непосредственного клинического значения. Оценка с помощью TЭ могла бы стать основой для дальнейшего наблюдения и ведения пациентов после эрадикации ВГС.

Как следует из клинического наблюдения, отмечается явное снижение значений TЭ во время или сразу после эрадикации ВГС с помощью ПППД, наше исследование подтверждает это наблюдение в большой группе из 392 пациентов с ХГС, проходивших ПППД-лечение. Среднее медианное время между EOT и послетерапийным ТЭ-измерением – 16,14 недели. В это относительно короткое время после эрадикации ВГС в группе с УВО снижение медианного значения TЭ составило более 30%.

Это приводит к вопросу, отражают ли эти значения TЭ истинную регрессию фиброза или, скорее, уменьшение воспаления и связанных с ними внутритканевых отеков. Более того, в одномерном анализе не было значимой связи между УВО и уменьшением значений TЭ, указывая на то, что даже временное снижение вирусной репликации может быть достаточным для уменьшения жесткости печени, измеренной TЭ.

Вопрос, является ли это снижение устойчивым для пациентов с УВО и без, направлен в подгруппу из 143 пациентов нашего исследования со вторым TЭ-измерением через средне-медианно 9 месяцев после окончания терапии. Выводы из этой подгруппы еще могут быть ограниченными, но произошло дальнейшее значительное снижение значений фиброза между первым и вторым послетерапийными ТЭ-измерениями у пациентов, достигших УВО. У очень небольшой группы пациентов без УВО вместо этого снижения было отмечено незначительное повышение значения во втором послетерапийном ТЭ-измерении, возможно, из-за очень маленького размера этой группы.

Метод TЭ был утвержден для оценки фиброза ХВГС, но опыт с получавшими ПППД-терапию пациентами и его использование для измерения регресса фиброза все еще ограниченны. Результаты этого исследования показывают, что последующее администрирование ПППД-леченых пациентов на основе значений TЭ может потребовать нового утверждения метода ТЭ для этой конкретной популяции пациентов.

В любом случае очевидно, что это требует дальнейшего детального анализа в большей группе пациентов. Такое исследование должно также включать альтернативные неинвазивные методы оценки жесткости печени, такие как МР-эластография, и корреляцию этих неинвазивных результатов с гистологией печени. Включение методов МРТ также позволит провести дальнейшее изучение механизмов регрессии жесткости печени, так MR T1 картирование диффузии и перфузии может помочь дифференцировать регрессию фиброза от простого уменьшения внутритканевого отека после успешного ПППД-лечения, которое может быть трудно различить методом ТЭ.

Общие результаты были сходными для подтвержденных показателей фиброза методами APRI и FIB-4. Как и значения ТЭ, результаты фиброза значительно снизились в течение нескольких недель после эрадикации ВГС. Что касается TЭ, снижение было значительным только у пациентов, достигших УВО, в то время как УВО не было предпосылкой для более низких значений APRI и FIB-4 балла через 12 недель после лечения. Хотя эти результаты продемонстрировали разумную устойчивость к простым изменениям лабораторных значений из-за снижения воспалительной активности, остается открытым вопрос, насколько краткосрочные изменения после ПППД-лечения могут отражать фиброз как предположительно подсчитанный методами APRI и FIB-4.

Что интересно, анализ данных не показал какой-либо существенной разницы между схемами лечения или генотипами ВГС.

Наше исследование имеет ограничения. Прежде всего, моменты времени TЭ до и после лечения не были полностью стандартизированы. Мог бы быть сделан более строгий отбор пациентов по времени TЭ. При условии, что спонтанное значительное уменьшение жесткости печени до какого-либо терапевтического вмешательства маловероятно, мы включили пациентов с TЭ-измерением в течение 12 месяцев до начала терапии. Подобным образом были включены данные в течение 18 месяцев после окончания терапии. Предполагая, что, во всяком случае, мы можем недооценивать реальную регрессию LS в очень ранних измерениях, мы решили включить таких пациентов.

Значительное снижение TЭ в ранние сроки (через 3 месяца после ЕОТ) после терапии, кажется, уже отражает процесс постоянного улучшения, что приводит к дальнейшему значительному снижению жесткости печени при последующем наблюдении до 9 месяцев после EOT. Очевидно, что дальше можно ожидать регресса за пределами этого промежутка времени, особенно учитывая впечатляющие гистологические исследования регресса фиброза спустя годы после успешного лечение ПЭГ-интерфероном. Следовательно, мы планируем продолжить TЭ-наблюдение за нашей группой. Во-вторых, тот же аргумент в отношении моментов времени сбора данных может быть использован для лабораторных значений, используемых для расчета индексов APRI и FIB-4, хотя разбежка во времени значительно меньше для этих значений. Как и раньше, мы решили включить этих пациентов в предположения, описанные выше.

Таким образом, новые схемы лечения с ПППД для ХВГС приводят к быстрому снижению жесткости печени при измерении TЭ. Это изменение значений TЭ, насколько нам известно, не объясняется уменьшением фактического фиброза, так как время кажется слишком коротким для такого значительного восстановления. В то же время, значения фиброза по APRI и FIB-4 отражают эти результаты ТЭ и подчеркивают необходимость дальнейшего изучения методов неинвазивной оценки фиброза после ПППД-лечения. Эти исследования должны также включать альтернативные неинвазивные методы для оценки фиброза печени, такие как МР-эластография, которая может дополнительно помочь лучше охарактеризовать изменения в ткани печени сразу после успешного ПППД-лечения.

После утверждения этого метода для ВГС после ПППД-лечения эти методы будут наиболее ценными инструментами для сопровождения таких пациентов. Помимо этого, дальнейшее наблюдение за нашей группой в отношении долгосрочных печеночных или внепеченочных осложнений из-за хронического гепатита С может усилить аргумент, что каждый
пациент с хроническим гепатитом С должен получить терапию раньше, чтобы в конечном итоге искоренить эту болезнь.

Полный текст статьи включая библиографию и графику (на английском языке):

bachofner2016

 

Оставить комментарий