Гепатит-новости

Настоящая инструкция предназначена исключительно для медицинских работников.

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: рег. №: ЛП-003088 от 14.07.15

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА: Даклинза™

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): Даклатасвир

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).

Вспомогательные вещества: лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.

ОПИСАНИЕ:

Таблетки 30 мг:Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS»на одной стороне и «213» на другой стороне.

Таблетки 60 мг:Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Противовирусное средство.

Код ATX: J05AX14.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодннамика:

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A),многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученныхin vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а.

Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1)при значении ЕС₅₀, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log₁₀ МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток:

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС₅₀ < 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемымиinvitro.

Резистентность в клинических исследованиях:

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+ Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 b с исходными заменами NS5A L31и/или Y93H. 40 % (48/119) пациентов с заменами №5А L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93 % (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5А L31 и Y93H составляла 14 %; 4% — для L31 отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5 % — L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16 % была только L31,у 38 % — только Y93H и у 2 % — L31 + Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A- L31M на исходном уровне).

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (C_max) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (C_min) составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание:

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки.

Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев.

Исследованияinvitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает С_max препарата в крови на 28% и AUC на 23% .

Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение:

Объем распределения даклатасвира (V_ss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм:

В исследованияхinvitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение:

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴C]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³C, ¹⁵N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной — на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени:

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты:

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

• с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
• с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин — для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
• Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
  • — противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
  • антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
  • системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
  • растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum));
• Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);
• При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) — см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

 

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения. Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии

Генотип ВГС	Лечение	Продолжительность
Генотип 1b	даклатасвир + асунапревир	24 недели
Генотип 1	даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин	24 недели

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4). Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Умеренные индукторы изофермента CYP3А4

Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%).

Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6 % пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у >5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции

	Побочные реакцииа
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль (15%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея (9%), тошнота (8%)
Общие расстройства
Очень часто	Утомляемость (12%)
Лабораторные и инструментальные данные
Часто	Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%)

^а — побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Обьединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница, снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение артериального давления, боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными НЛР (частота 15 % и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%).

Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%).

Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6 % пациентов перенесли СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР — астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии

 

Параметра	Даклатасвир в комбинации с асунапревиром n= 918	Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином n= 398
Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГНб)	4%	3%
Повышение активности АСТ (>5,1 х ВГН)	3%	3%
Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН)	1%	1%

^a— Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

^б— верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов

схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано

 

Механизм взаимодействия	Результат взаимодействия	Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинзаа
Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства	Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир	Противоэпилептические средства Карбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин Антибактериальные средства Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин Системные глюкокортикостероиды Дексаметазон Растительные средства Препараты Зверобоя продырявленного(Hypericumperforatum)

^а — приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами.

Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «↑», клинически значимые уменьшения — значком «↓», и отсутствие клинически значимых изменений – значком «↔».

Таблица 5. Взаимодействие препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами

Класс сопутствующего препарата/ Название лекарственного препарата	Влияние на концентрацию	Комментарий по клинической значимости взаимодействия
Противовирусные препараты, ВГС
Асунапревир	↔ даклатасвир ↔ асунапревир	Изменения дозы асунапревира не требуется
Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки	↔ даклатасвир ↔ пэгинтерферон альфа ↔ рибавирин	Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется
Симепревир	↔ даклатасвир ↔ симепревир	Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется
Софосбувир	↔ даклатасвир ↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира)	Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.
Телапревир	↑ даклатасвир ↔ телапревир	Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме.
ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты
Ингибиторы протеазы: Атазанавир/ритонавир	↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Дарунавир/ритонавир Лопинавир/ритонавир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 ингибиторами протеазы: ↑ даклатасвир	В связи с недостаточностью данных совместное применение Даклинзы и дарунавира или лопинавира не рекомендуется
Боцепревир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ даклатасвир ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром	Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	↔ даклатасвир ↔ тенофовир	Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ НИОТ	Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз	↓ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир	В связи с недостаточностью данных совместное применение препарата Даклинза и этравирина или невирапина не рекомендуется
Рилпивирин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ рилпивирин	Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир Долутегравир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ ингибиторы интегразы	Изменения дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ энфувиртид	Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется
Антагонист CCR5 рецепторов
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ↔ даклатасвир ↔ маравирок	Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется
Усилитель фармакокинетики
Терапия с использованием препарата кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир	Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ
Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин	↔ даклатасвир	Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол	↔ даклатасвир	Изменения дозы даклатасвира не требуется
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками: ↑ даклатасвир	Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком: ↑ даклатасвир	Совместное применение препарата Даклинза и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ азитромицин ↔ ципрофлоксацин	Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Ожидается ввиду ингибирования P-gP даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат	Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном
Варфарин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ варфарин	Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам	↔ даклатасвир ↔ эсциталопрам	Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол 400 мг	↑ Даклатасвир   Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола	Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ даклатасвир ↔ флуконазол ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами	При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Дигоксин	↑ Дигоксин Подавление P-gp со стороны даклатасвира	Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов: ↑ даклатасвир	Применение препарата Даклинза совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир	Применение препарата Даклинза совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней	↔ этинилэстрадиол ↔ норэлгестромин ↔ норгестрел	Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира
Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)	↔ этинилэстрадиол*   ↔ норэтиндрон*   ↔ этинилэстрадиол*   ↔ норэтиндрон*   * Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки)
ИММУНОСУПРЕССОРЫ
Циклоспорин 400 мг один раз в сутки	↔ даклатасвир ↔ циклоспорин	Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется
Такролимус 5 мг один раз в сутки	↔ даклатасвир ↔ такролимус	Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется
Сиролимус Микофенолата мофетил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир ↔ иммуносупрессор	Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Розувастатин	↑ розувастатин	Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP препаратом даклатасвир
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг один раз в день, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг один раз в день) * Оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию бупренорфином/налоксоном	↔ Даклатасвир AUC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Бупренорфин ↔ Норбупренорфин	Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется
Метадон 40-120 мг однократно Ежедневная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в день) * Оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию метадоном	↔ даклатасвир ↔ R-метадон	Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно	↔ мидазолам	Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ триазолам ↔ алпразолам

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось.

Безопасность и эффективность применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF).Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30 и 60 мг.

По 14 таблеток в перфорированном блистере из ПВХ/Аклар® и фольги алюминиевой с бумажным покрытием с наружной стороны.

По 2 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 30 °С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ:

2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА:

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: Бристол-Майерс Сквибб Компани, США.