Гепатит-новости

Комбинированная терапия, проводимая с использованием только оральных препаратов: даклатасвир+симепревир, без интерферона и без рибавирина, привела к устойчивой ремиссии у 85-95% пациентов с гепатитом С генотип 1b,  хотя эта комбинация препаратов  не была достаточно эффективна в отношении генотипа 1а – доложили исследователи на прошлой неделе на XXI Конференции по Ретровирусам и Оппортунистическим инфекциям (КРОИ) в Бостоне.

Появление прямых противовирусных препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС), привело к революционным изменениям в лечении гепатита С, позволяя излечивать больше пациентов за более короткий промежуток времени и избегать возникновение побочных реакций интерферона. Благодаря экспериментальным разработкам появляются новые лекарственные средства, и пациенты с гепатитом С, а также их лечащие врачи с нетерпением ждут данных о том, какие препараты, в каких комбинациях и для какого контингента наиболее эффективны.

Кристоф Эзод (Госпиталь Энри Мондор в Париже), предоставил результаты многоцентрового европейского исследования LEAGUE-1, изучившего безопасность и эффективность использования двухкомпонентной схемы терапии даклатасвир/симепревир среди наивных в отношении терапии пациентов, а также лиц с хроническим гепатитом С генотип 1 с несостоятельностью предшествующего лечения.

Даклатасвир – препарат, разработанных компанией Бристол-Майерс Сквибб и  представляющий собой ингибитор репликационного белка NS5A. Препарат показал многообещающие результаты при совместном использовании с  ингибитором протеазы ВГС азунапревир и недавно одобренным препаратом из класса ингибиторов полимеразы ВГС – софосбувир (Совалди), выпускаемого компанией Гилеард (Gilead Sciences),  в качестве комбинированной терапии для  исключительно орального приема. Схема терапии с использованием даклатасвир/азунапревир была представлена в лицензионные комитеты Европейского Союза, Японии и США. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) представил эту схему в качестве прорыва в лечении и принял ее для немедленного рассмотрения. NS3/4A ингибитор протеазы симепревир (Олисио), выпускамый компанией Janssen, получил лицензию для применения в США и Японии и ожидает одобрения в Европейском Союзе.

В основной группе исследования LEAGUE-1 (AI444-062) приняло участие 147 человек с ВГС генотип 1b, включая 104 ранее нелеченных пациентов и 43 пациента с несостоятельностью предшествующей терапии. У последних отмечалась либо слабая ответная реакция на предшествующую терапию или ее полная несостоятельность. Эксплоративная группа исследования включила в себя 21 человека с тяжело поддающейся лечению формой гепатита С генотип 1а.

Немногим более половины участников были представлены лицами женского пола с гепатитом С генотип 1b, более 90% их них были европеоидной расы с медианой возраста 55 лет. Участники с генотипом 1а были в основном представлены лицами мужского пола европеоидной расы.  В обеих группах ВГС – 1а и 1b – более четверти наивных пациентов (но не более 5% пациентов с несостоятельностью предшествующего лечения) имели благосклонный в отношении применения интерферона полиморфизм гена IL28B. У 15% ранее нелеченных пациентов имелись признаки цирроза печени, установленного либо при помощи биопсии печени или фиброскана. Этот показатель повышался до 40% среди лиц с несостоятельностью предшествующей терапии. (Общая доля участников с признаками поздних стадий фиброза или цирроза печени по данным протокола исследования составила 35%).

Участники с ВГС генотип 1b были рандомизированы в группы получающих даклатасвир 30 мг + симепревир 150 мг один раз в день изолированно или с добавлением рибавирина. По прошествии 12 недель терапии все участники были повторно рандомизированы на группу лиц, прекративших терапию, и тех, кто продолжать ее приём в течении дополнительных 12 недель. В эксплоративной группе все участники продолжили прием комбинированной терапии по схеме даклатасвир+ симепревир+рибавирин на протяжении 24 недель.

Симепревир утилизируется в нашем организме при помощи системы фермента класса цитохром Р450, что предрасполагает этот препарат к взаимодействию с другими лекарственными средствами, включая даклатасвир. Предшествующий фармакокинетический анализ, проводимый среди здоровых волонтеров (без ВГС) показал, что плазменная концентрация даклатасвира удваивается при его совместном использовании с симепревиром. Основываясь на этих данных, было решено в исследовании LEAGUE-1 использовать даклатасвир в дозе 30 мг, хотя учёные заметили меньшую, чем ожидалось, концентрацию препарата у участники этого эксперимента.

Среди наивных пациентов с ВГС генотип 1b, устойчивого вирулогического ответа (УВО) на 12 неделе после завершения курса лечения удалось добиться у 85% участников, принимавших двухкомпонентную (даклатасвир+симепревир) терапию по сравнению с 75% принимавших трёхкомпонентную (даклатасвир+симепревир+рибавирин) схему. Эти данные были получены на основе ITT-анализа (intention-to-treat), т.е. с учетом всех пациентов, кому терапия была инициирована, включая пациентов, не закончивших лечение, или пациентов с недостаточными данными. При исключении из анализа пациентов с недостаточными данными, показатель УВО на 12 неделе после завершения терапии составил 90% и 83% соответственно.

При анализе эффективности терапии в зависимости от ее продолжительности, 81% наивных пациентов, принимавших двухкомпонентную терапию на протяжении 12 недель, и 89%  пациентов, принимавших терапию на протяжении 24 недель, достигли УВО12. Среди лиц, принимавших трехкомпонентную терапию, УВО12 был достигнут 75% пациентов, а УВО24 – 74% пациентов, что подтвердило незначительное отличие эффективности схем по длительности их применения.

Обращая внимание на группу пациентов с ВГС генотип 1b с несостоятельностью предшествующих курсов терапии, УВО12 был достигнут 65% участниками при использовании двухкомпонентной терапии и 95% участниками при использовании трехкомпонентной терапии. При анализе данных только среди завершивших исследование участников, этот показатель составил соответственно 79% и 95%.

При анализе эффективности терапии в зависимости от её продолжительности, 83% наивных пациентов, принимавших двухкомпонентную терапию на протяжении 12 недель, и 50% пациентов, принимавших терапию на протяжении 24 недель, достигли УВО12 (спустя 12 недель после окончания терапии). Среди лиц, принимавших трехкомпонентную терапию, УВО12 (спустя 12 недель) был достигнут 100% пациентов, и УВО24 (спустя 24 недели) – 89% пациентов.

В общем, участники с циррозом печени достигли приблизительно таких же результатов, как и без признаков цирроза. УВО12 была достигнута 56-100% участниками с циррозом печени в сравнении с 71-94% пациентами без цирроза, хотя нужно заметить, что число пациентов с циррозом в каждой группе было довольно небольшим.

Из 15 случаев возвратной виремии, возникшей во время терапии (повышение вирусной нагрузки после ее первоначального снижения до неопределяемого уровня), у 11 пациентов она возникла на 8 неделе лечения или ранее. Из 6 пациентов с возвратной виремией, возникшей после окончания терапии (так называемая, рецидивирующая виремия), два случая возникли в группе принимающих 12-недельный курс терапии, три случая – в группе 24-недельной терапии, и один случай наблюдался у пациента, преждевременно прервавшего лечение.

При анализе эксплоративной группы участников с ВГС генотип 1а, 67% наивных пациентов достигли УВО12 – включая пациентов с циррозом и без такового, в то время как у 12 пациентов (33%) возникла возвратная виремия во время терапии. У семерых из девяти пациентов с ВГС геноти 1а с несостоятельностью предшествующей терапии наблюдалась возвратная виремия во время терапии, после чего им было предложено добавить к их схеме пегилированный интерферон.

Даклатасвир и симепревир в общем хорошо переносились и не вызывали серьезных осложнений. У 9% участников, принимавших двухкомпонентную терапию, и 4% принимавших трехкомпонентную терапию, наблюдались нежелательные реакции; соответственно 3% и 2% преждевременно прекратили терапию по этой причине. У 8 участников наблюдалось повышение билирубина, и все из них (за исключением одного) были в группе принимавших рибавирин. Ни у одного из участников обеих групп не было выявлено анемии тяжёлой степени.

На основании этих данных, исследователи заключили, что схема терапии с использованием только оральных препаратов: сниженной дозы даклатасвир 30 мг + симепревир 150 мг (оба препарата — однократно в день) с добавлением рибавирина в качестве третьего компонента терапии  или без него, позволила «…достичь УВО12 у 75-85% наивных пациентов и 65-95% пациентов с несостоятельностью предшествующего лечения с ВГС генотип 1b…», в то время, как при использовании этой схемы лечения «…наблюдался высокий уровень возвратной виремии у пациентов с  генотипом 1а с несостоятельностью предшествующей терапии».

Кристофа Эзод сказал, что показатели анализа двух схем терапии: с использованием и без использования рибавирина, были схожи, что позволяет «…предполагать возможность проведения терапии без применения рибавирина». Также, показатели УВО «…оказались одинаковыми среди лиц с циррозом или без него». И наконец, результаты исследования предполагают, что 12-недельный курс терапии является оптимальным, так как не отмечалось значительной разницы в уровне эффективности при использования более длительной курса лечения.

Исследователи отметили, что в дальнейших исследованиях эффективности противовирусных препаратов прямого действия, включая комбинированное использование препаратов, даклатасвир будет применяться в дозе 60 мг.

Зеузем С (Zeuzem S) и соавторы. Доклад К Эзод «Даклатасвир в комбинации с симепревир ±рибавирин с целью лечения гепатита С генотип 1«.  XXI Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ), Бостон, абстракт 28LB, 2014 год.